割据辽东的公孙渊自从魏明帝太和二年废叔继位后，便多次与孙权来往孙权题跋头像使者。嘉禾二年，公孙渊遣使向孙吴称臣，企图以孙吴为外应以叛魏。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王。公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为孙吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎孙吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝曹叡。孙权忿恨公孙渊巧诈反复，打算亲自率军前往征讨，后听从朝臣劝谏，才未出征。

嘉禾三年，孙权亲征合肥新城。

赤乌三年，孙权派卫将军全琮攻淮南、威北将军诸葛恪攻六安。全琮与魏将王凌在芍陂交战，不利而还。同时，车骑将军朱然围攻樊城。同年五月，太子孙登去世。

南鲁党争

参见：二宫之争

在长子孙登逝世后，孙权的三子孙和被立为太子。自赤乌五年起，孙和及鲁王孙霸之间因储君问题产生了极大矛盾。朝中大臣亦分为两派分别支持太子和鲁王。其中，陆逊、顾谭、吾粲、朱据、诸葛恪等都支持太子，而步骘、吕岱、全琮、吕据和孙弘等都支持鲁王。

赤乌十三年，孙权废孙和，赐死孙霸，并于同年十一月改立孙亮为太子。十二月，孙权派将军戴烈、陆凯率军前往南郡抵抗王昶。

晚年去世

太元元年冬十一月，孙权在到南郊祭祀天地后便得了风疾，当年十二月，孙权急召大将军诸葛恪入朝，委托后事。

神凤元年夏四月，孙权在内殿驾崩，终年71岁，在位24年。谥号大皇帝，庙号太祖。葬于蒋陵。孙权是三国时代统治者中最长寿者。